• Aucun résultat trouvé

Etats d’´equilibre pour le syst`eme prion

Dans le document The DART-Europe E-theses Portal (Page 19-22)

Le mod`ele.Dans une cellule, la quantit´e de PrPc pouvant ˆetre convertie par la PrPres n’est pas illimit´ee et l’on ne s’attend donc pas `a avoir une croissance exponentielle de la population de polym`eres. Le mod`ele lin´eaire de croissance-fragmentation ne tient pas compte de cette limitation des ressources et des mod`eles non lin´eaires doivent donc ˆetre envisag´es. C’est le cas du mod`ele discret de Masel [92] qui contient une

´equation r´egissant l’´evolution de la quantit´eVptq de PrPc. Dans ce mod`ele, la taille des polym`eres est une valeur discr`eteiPNcorrespondant `a un agr´egat deiprot´eines ´el´ementaires. Comme sugg´er´e par le mod`ele de polym´erisation nucl´e´ee, il existe une taille critiquei0en dessous de laquelle les polym`eres sont suppos´es ˆetre instables et se d´ecomposent instantan´ement en monom`eres. Pouri ¥i0, l’´evolution de la quantit´e uiptq d’aggr´egats de PrPres de taille i est d´ecrite par une ´equation diff´erentielle ordinaire. On obtient ainsi un syst`eme compos´e d’une infinit´e d’´equations diff´erentielles ordinaires coupl´ees

$

Les coefficientsλetδrepr´esentent respectivement les taux de production et de d´egradation de la prot´eine PrPc par la cellule. Le termeµrepr´esente la d´egradation des polym`eres de PrPres par la cellule. Les autres coefficientsτ etβ ont la mˆeme signification que pour l’´equation de croissance-fragmentation lin´eaire. Les polym`eres agr`egent les monom`eres avec un tauxτqui ne d´epend pas de leur taille, et chaque polym`ere de taille ipeut se fragmenter avec un tauxβi.Les fragments form´es ont une probabilit´e uniforme 1j d’ˆetre de taillejPr1, i1s.Puisque la quantit´e de monom`eres n’est pas constante au cours du temps, le terme de croissance d´epend deVptq. Cette d´ependance est quadratique, suivant ainsi la loi d’action de masse courante en physique des particules. Cela signifie que la probabilit´e de rencontre entre un polym`ere de tailleiet un monom`ere est proportionnelle `a Vptquiptq.

L’analyse est plus ais´ee dans le cadre d’une distribution continue des tailles de polym`eres car les outils analytiques permettent de trouver des formulations plus simples. Dans ce sens, Greer et al. [63] ont introduit une version continue de (16) o`u ils utilisent la variablexPp0, 8qpour caract´eriser la taille des agr´egats au lieu deiPN.Cette proc´edure a ´et´e justifi´ee math´ematiquement dans [38] en incluant la possibilit´e que les coefficients de polym´erisation, de fragmentation et de d´egradation d´ependent de la taille des agr´egats, et sous l’hypoth`ese que la taille moyenne des polym`eres est tr`es grande devant la taille des monom`eres. Le fait de consid´erer des coefficients d´ependants de la taille est tr`es pertinent dans la mod´elisation de la prolif´eration des prions comme cela a ´et´e justifi´e dans [20, 19]. Finalement on obtient le syst`eme coupl´e

La taille critique a ici disparu car elle est suppos´ee ˆetre de l’ordre de quelques monom`eres, et donc n´egligeable devant la taille moyenne des polym`eres. Le syst`eme obtenu est compos´e de l’´equation de

croissance-fragmentation lin´eaire coupl´ee avec une ED0. Le termeκpx, yqrepr´esente la probabilit´e d’ob-tenir un polym`ere de taillex`a partir de la fragmentation d’un polym`ere de tailley¡x.On fait alors les hypoth`eses

ˆ x

0

κpy, xqdy1 pκp, xqest un noyau de probabilit´eq

et ˆ x

0

py, xqdy y

2, (conservation de masse).

Avec les notation du paragraphe 1, cela correspond `a un coefficient de fragmentationbpy, xqpyqκpx, yq et `a un nombre moyen de fragmentsn02.L’existence de solutions pour l’´equation (17) a ´et´e d´emontr´ee dans [125, 131, 80] lorsque la taille critique est conserv´ee, comme c’est la cas dans le mod`ele de Greer et al.. De plus dans ce mod`ele les coefficients de polym´erisation, de fragmentation et de d´egradation des polym`eres sont ceux correspondant au mod`ele de Masel, c’est-`a-dire τpxq τ, βpxq βx, κpx, yq

1

y1l0¤x¤y etµpxqµ.

Les ´etats d’´equilibre. A cause du couplage avec l’´equation sur V et des termes de d´egradationδ et µ (suppos´e maintenant ind´ependant de x), les solutions de (17) sont born´ees. En effet, en int´egrant l’´equation de croissance-fragmentation contrex dx puis en sommant avec l’EDO, on obtient l’´equation sur la masse totale de prot´eine

d dt

Vptq ˆ 8

0

xupt, xqdx

λδVptqµ ˆ 8

0

xupt, xqdx.

On cherche alors les ´etats d’´equilibre du syst`eme (17). Tout d’abord il y a l’´etat d’´equilibre correspondant

`a un individu non infect´e, c’est-`a-dire sans agr´egats de PrPres. Cet ´etat sain s’´ecrit V λ

δ, u0.

Recherchons maintenant les ´eventuels ´etats d’´equilibre malade, c’est-`a-dire associ´es `a une distribution de polym`eres positive. Pour ce faire, nous utilisons les fonctions propres de l’op´erateur de transport-fragmentation. En effet, un ´etat d’´equilibrepV8, u8qsatisfait les relations

0V8 B

Bxpτpxqu8

pxqqpµ βpxqqu8 pxq 2

ˆ 8

x

βpyqκpx, yqu8

pyqdy (18) et

0λV8

δ ˆ 8

0

τpxqu8 pxqdx.

. (19)

L’´equation (18) signifie queu8 est un vecteur propre de l’´equation de transport-fragmentation avec des param`etres de transportV8 et de mort µ, associ´e `a la valeur propre nulle. Nous noterons maintenant UpV;xqet ΛpV, µqles ´el´ements propres principaux associ´es aux param`etresV etµ.Ces ´el´ements existent sous les mˆemes hypoth`eses que celles du Th´eor`eme 2, et la fonction propre U ne d´epend pas de µ.

Puisqueu8 est positif et que UpV8;xqest le seul vecteur propre positif, on conclut que n´ecessairement u8

̺8

UpV8;qavec̺8

¡0.La constante̺8 repr´esente la quantit´e total de polym`eres `a l’´equilibre et est d´etermin´ee par l’´equation (19)

̺8

λδV8

V8

´8

0 τpxqUpV8;xqdx. Cette quantit´e ne peut ˆetre positive que siV8

 

λ

δ V . A noter que la valeur V8 ne d´epend que des caract´eristiques du processus de polym´erisation-fragmentation (coefficient de l’´equation de croissance-fragmentation) alors queV ne d´epend que des caract´eristiques de la cellule (production et d´egradation de PrPc). Finalement, on obtient ainsi un unique ´etat d’´equilibre pour chaque valeurV8  V telle que ΛpV8, µq 0. Ceci nous am`ene `a ´etudier la d´ependance de la premi`ere valeur propre de l’´equation de

croissance-fragmentation par rapport au param`etre de transportV.La d´ependance de Λ par rapport `aµ est tr`es simple : nous avons ΛpV, µqΛpV,0qµ.Nous allons donc analyser la fonction ΛpVq:ΛpV,0q. Commen¸cons tout d’abord par regarder le casτpxqτ xν etβpxqβxγ.Comme nous l’avons vu plus haut, pour de tels coefficients l’existence d’´el´ements propres est assur´ee sous la conditionγ 1ν ¡0.

D´efinissons alors le param`etre positif k: γ 11

ν et supposons en outre que le noyau de fragmentation κest auto-similaireκpx, yq1yκ0 x

y

.Alors nous pouvons calculer explicitement la d´ependance de Λ en fonction deV (voir le chapitre 2) et nous obtenons

ΛpVqΛp1qV.

La fonctionV ÞÑ ΛpVqest une fonction puissance, donc il existe une et une seule valeur V8 telle que ΛpV8, µq 0. Cette valeur a pour expression V8

µ Λp1q

et elle correspond `a un ´etat d’´equilibre malade d`es qu’elle est inf´erieure `a V .

Pour des coefficients quelconques, on ne peut pas en g´en´eral obtenir d’expression explicite de la d´e-pendance par rapport au terme de polym´erisation. Cependant nous avons prouv´e un r´esultat sur le comportement asymptotique de Λ quandV tend vers z´ero ou l’infini, dans le cas o`uβ etτ sont ´equiva-lents `a des puissance dexen z´ero et l’infini et o`u κp, xqest “asymptotiquement” auto-similaire quand x tend vers z´ero et l’infini,

Th´eor`eme 6 (Calvez, Doumic et G.). PourL0 ouL 8,on a

VlimÑLΛpVq lim

xÑLβpxq.

Une cons´equence imm´ediate de ce th´eor`eme est qu’il peut exister plusieurs ´etats malade pour le syst`eme prion. Supposons que la limite deβpxqsoit nulle en z´ero et l’infini, alors la limite de ΛpVqest elle aussi nulle quandV tend vers z´ero et l’infini. Or on sait que ΛpVq¡0 pourV ¡0.Donc ΛpVqne peut pas ˆetre monotone et, pourµsuffisamment petit, il existe au moins deux racines `a ΛpV, µqΛpVqµ0.

Comme nous l’avons d´ej`a remarqu´e, ces deux racinesV1et V2 ne d´ependent pas deλni deδ.Ainsi pour V λδ suffisamment grand,V1 etV2 correspondent `a deux ´etats d’´equilibre malade pour (17).

Stabilit´e des ´etats d’´equilibre. La stabilit´e de l’´etat d’´equilibre sain pV ,0q a ´et´e analys´ee sous des hypoth`eses relativement g´en´erales dans [20, 19]. Celle-ci d´epend du signe de la valeur propre Λ ´evalu´ee enV .

Th´eor`eme 7 (Calvezet al.2009, [20, 19]). Si ΛpV , µq 0, alors l’´etat d’´equilibre pV ,0qest localement non-lin´eairement stable. SiΛpV , µq¡0, alors les solutions restent ´eloign´ees depV ,0q.

Sous des hypoth`eses plus restrictives, on trouve dans [20, 19] et dans [125, 131] des r´esultats de stabilit´e globale de l’´etat sain pourV suffisamment petit.

En revanche, pour la stabilit´e des ´etats d’´equilibre malade, nous ne disposons que d’un r´esultat pour le mod`ele de Greer et al.correspondant `aτpxqτ, βpxqβxet κpx, yq 1y.Dans ce cas il existe une unique racine `a ΛpV, µq 0 et celle-ci s’´ecritV8

µ2

βτ. De plus l’´equation (17) peut ˆetre r´eduite `a un syst`eme coupl´e de trois EDO. La stabilit´e des ´etats d’´equilibre est analys´ee dans [43, 117] `a partir de ce syst`eme r´eduit, et le comportement en temps long des solutions est enti`erement d´etermin´e.

Th´eor`eme 8 (Engler, Pr¨uss, Pujo-Menjouet, Webb et Zacher 2006). Si V  V8, alors il n’existe pas d’´etat d’´equilibre malade et l’´etat d’´equilibre sain est globalement asymptotiquement stable. Si V ¡V8, alors il existe un unique ´etat d’´equilibre malade et celui-ci est globalement asymptotiquement stable si u00.

Dans le cas g´en´eral, la question de la stabilit´e des ´etats d’´equilibre malade est difficile, mˆeme pour le lin´earis´e (car celui-ci n’est plus positif).

Dans le document The DART-Europe E-theses Portal (Page 19-22)