Le caractère sécrétoire des cellules sénescentes ou le SASP

Dans les dernières années, plusieurs groupes ont démontré que les cellules sénescentes influencent le comportement des cellules environnantes, principalement par la sécrétion d’une multitude de protéines, tels des facteurs de croissance, des cytokines proinflammatoires et des enzymes de dégradation de la matrice extracellulaire (Tableau 1.2) [215]. Ce caractère sécrétoire des cellules sénescentes, appelé le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP, en anglais, pour senescence-associated secretory

lequel il se trouve et l’état de la cellule sur laquelle il agit [216]. Par exemple, selon le contexte, le SASP peut contribuer au renforcement de la sénescence ou, au contraire, il peut contribuer à la transformation des cellules présentes dans des lésions pré-néoplasiques. Dans les prochains paragraphes, les différents effets engendrés par le SASP sont présentés.

Tableau 1.2 Liste des principaux facteurs du SASP.

Tableau tiré de Freund, 2010 [216]_.

Facteur Inducteur de la sénescence Type cellulaire Référence

GM-CSF OIS (RAS, MEK), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1,

RWPE1, PC3 Acosta, Coppe

GROα OIS (RAS, MEK), DDIS, REP

IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, RWPE1, PC3, fibroblastes de la prostate (PSC27,

PSC31 et PSC32)

Acosta, Coppe, Bavik GROα,β,γ OIS (RAS, MEK), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, _{RWPE1, PC3} Acosta, Rodier, Coppe

IGFBP-7 OIS (BRAF) Mélanocytes Wajapeyee

IL-1α OIS (RAS, MEK), DDIS IMR-90, HCA2, PrECs, BPH1, RWPE1, PC3 Acosta, Coppe, Liu IL-6 OIS (RAS, MEK), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, _{RWPE1, PC3} Acosta, Rodier, Coppe

IL-7 OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ Coppe

IL-8 OIS (RAS, MEK), DDIS, REP RWPE1, PC3, fibroblastes de la prostate (PSC27, IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, PSC31 et PSC32)

Acosta, Rodier, Coppe, Bavik MCP-1 OIS (RAS, MEK), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, _{RWPE1, PC3} Acosta, Rodier, Coppe, _Liu

MCP-2 OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ Coppe

MIP-1α OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, PrECs, BPH1, _{RWPE1, PC3} Coppe MMP-1 OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ Coppe, Liu MMP-10 OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ, myofibroblastes _hépatiques Coppe, Krizhanovsky

MMP-3 OIS (RAS), DDIS, REP IMR-90, HCA2, WI-38, BJ Coppe, Liu, Parrinello

1.4.6.1 Les effets bénéfiques du SASP

Il y a quelques années, différents groupes ont démontré que certaines cytokines sécrétées par les cellules sénescentes et qui font partie du SASP, telles IL-6 (en anglais,

interleukin-6) [217], IL-8 (en anglais, interleukin-8) [218], CXCL1 (en anglais, chemokine (C-

X-C motif) ligand 1, aussi connue sous le nom de GROα) et IGFBP7 (en anglais, insulin- like growth factor binding protein 7) [219], sont en mesure de renforcer le mécanisme de sénescence, dans des cellules primaires, suite à l’expression d’oncogènes, et qu’elles

coopèrent avec les voies de p53 et de Rb pour réduire les risques de transformation maligne. De plus, l’inhibition de ces cytokines suffit à mettre fin à l’état de sénescence. Il semble donc que, dans ce contexte, le SASP contribue à l’effet anti-prolifératif et anti- tumoral de la sénescence.

Un autre effet bénéfique du SASP a été mis en évidence suite à la réactivation de p53 dans des carcinomes p53-/- du foie chez la souris [220]. Plus précisément, Xue et al. ont démontré que la réactivation de p53 dans ces tumeurs provoque l’entrée en sénescence de ces cellules, lesquelles sont par la suite éliminer par les cellules du système immunitaire inné (macrophages, neutrophiles et cellules NK). En fait, l’activation et le recrutement de ces cellules au site des tumeurs découlent d’une augmentation de la sécrétion de cytokines proinflammatoires par les cellules sénescentes, telles Csf1 (en anglais, colony stimulating

factor 1), Ccl2 (en anglais, chemokine (C-C motif) ligand 2), Cxcl1 et Il-15 (en anglais, interleukin-15). Ainsi, il semble que le SASP puisse contribuer à la suppression de cellules

tumorales in vivo.

1.4.6.2 Les effets délétères du SASP

Comme nous venons de le voir, le SASP peut être associé, dans certains contextes, aux mécanismes anti-prolifératifs et à la protection contre le cancer. Cependant, dans d’autres situations, le caractère sécrétoire des cellules sénescentes peut engendrer des effets non désirables pour l’organisme. En effet, la multitude de facteurs pro-inflammatoires qui constituent le SASP peuvent, à long terme, contribuer au développement de maladies associées au vieillissement, telles l’osthéoarthrite et l’athérosclérose, de même qu’au cancer

[221-223]_.

1.4.6.2.1 Le SASP et les maladies chroniques associées au vieillissement

Les maladies chroniques associées au vieillissement sont à l’origine de l’inflammation chronique d’un tissu donné, laquelle découle de la présence continue de

facteurs proinflammatoires à des niveaux supérieurs à la normale [216]. Bien qu’il existe une forte corrélation entre l’inflammation et le vieillissement, aucun lien causal n’a encore été établi. En effet, aucune évidence n’est en mesure de déterminer si l’inflammation chronique des tissus est une conséquence du vieillissement de l’organisme ou, à l’inverse, si le vieillissement résulte de l’inflammation chronique. En fait, l’inflammation et le vieillissement sont peut-être trop intimement liés pour être considérés séparément [216]. Néanmoins, l’un et l’autre s’influencent et, de ce fait, ils sont tous deux impliqués dans le développement des maladies chroniques associées au vieillissement.

Les facteurs proinflammatoires à l’origine de l’inflammation chronique proviennent essentiellement de deux sources: les cellules du système immunitaire, lesquelles subissent une activation progressive à mesure que l’organisme vieillit [224, 225], et les cellules sénescentes, lesquelles s’accumulent avec l’âge [215, 226, 227]. À long terme, la présence continue de ces facteurs proinflammatoires entraîne des effets indésirables. En effet, l’inflammation chronique qui en découle peut engendrer la destruction des microenvironnements tissulaires et perturber la fonction des cellules souches [216]. Il y alors une détérioration des tissus et le développement de pathologies.

1.4.6.2.2 Le SASP et la transformation maligne

En plus de contribuer à l’inflammation chronique à l’origine de maladies associées au vieillissement, il a été démontré que le SASP favorise également la prolifération et l’activité angiogénique des cellules voisines précancéreuses, en culture et in vivo [228-230]_.

Ainsi, les cellules sénescentes, lesquelles sont à l’origine d’une défense de l’organisme contre la transformation maligne, contribuent, par les facteurs qu’elles sécrètent, à la transformation maligne de cellules voisines prédisposées. Ces résultats semblent contredire le fait que certaines cytokines, comme nous l’avons mentionné plus tôt, sont en mesure, au contraire, de renforcer le mécanisme de sénescence. En fait, il semble que l’état des cellules sur lesquelles le SASP agit détermine l’effet engendré. Par exemple, l’action de l’IL-6 sur

des cellules normales dans lesquelles il y a activation d’un oncogène contribue à l’entrée en sénescence de ces cellules [217]. Cependant, l’action de cette même cytokine sur des cellules précancéreuses dans lesquelles la voie de p53 est inactivée contribue, à l’inverse, à la transformation maligne de ces cellules [217].