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BUTS DU TRAVAIL ET FONDEMENTS METHODOLOGIQUES

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La revue des résultats obtenus lors de nos études antérieures du kwashiorkor marasti­ que nous a permis d'évoquer quatre problèmes dont l'énoncé résume l'intérêt que revêtirait une meilleure compréhension du métabolisme des globules rouges : a) l'identification des anomalies érythrocytaires susceptibles d'expliquer l'accroisse­

ment de la probabilité de destruction des hématies ;

b) la définition de l'impact éventuel de carences en certains nutriments sur les cellules de la lignée rouge ;

c) l'étude des mécanismes érythrocytaires d'adaptation à l'hypoxie ; d) l'évaluation de l'âge médian de la population érythrocytaire.

Dans ce travail, nous nous sommes fixé pour buts d'envisager chacun de ces problèmes et de montrer ainsi la contribution de l'étude du métabolisme érythrocytaire à l'éla­ boration d'un modèle général de l'anémie du kwashiorkor marastique observée au Kivu.

Plus que toutes autres cellules humaines, les érythrocytes se prêtent facilement à une étude biochimique approfondie : aisément accessibles, ils ont un métabolisme simplifié dont la compréhension détaillée a bénéficié d'importantes acquisitions récentes.

Aujoud'hui encore, certains aspects fondamentaux demeurent cependant imprécis. Ainsi, les relations existant entre les taux de plusieurs constituants des hématies mûres et l'âge de ces dernières sont mal connues ; dans ce domaine, il s'impose de raisonner prudem­ ment.

Entreprise dans le cadre d'une entité nosologique complexe observée dans une région en voie de développement, l'étude du métabolisme des hématies rencontre par ailleurs d'évi­ dentes contraintes méthodologiques.

Trois types de méthodes sont concevables et sont effectivement utilisés dans le présent travail :

a) des investigations dynamiques in vivo, qui permettent d'étudier le métabolisme de manière approfondie, mais dont l'emploi est surtout restreint par le risque d'irradiation inhérent à l'injection de traceurs radioactifs ;

b) des épreuves dynamiques in vitro, auxquelles il n'est possible de recourir que dans certaines circonstances expérimentales privilégiées ;

c) des déterminations in vitro, dont les limitations sont évidentes, mais dont l'emploi dans des conditions rigoureuses peut permettre de tirer des conclusions valables.

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-Par ailleurs, il convient d'insister sur l'impossibilité de réaliser des prélèvements sanguins abondants chez des enfants dont l'état hémodynamique est parfois précaire. Cet im­ pératif clinique conduit à limiter le nombre d'analyses effectuées chez chaque patient et, par le fait même, contrecarre le calcul de coefficients de corrélations entre des para­ mètres biologiques multiples. Cet inconvénient est contrebalancé par un autre aspect de la maladie : le caractère stéréotypé de la malnutrition observée au Kivu facilite souvent l'interprétation statistique de données provenant de l'étude de petits échantillons.

CHAPITRE 2

LE METABOLISME ERYTHROCYTAIRE DANS LES ETATS DE MALNUTRITION PROTEO-ENERGETIOUE CHEZ L'HOMME

REVUE DE LA LITTERATURE

Des hématies d'un âge déterminé pourraient présenter deux types d'anomalies chez les patients souffrant de malnutrition protéo-énergétique.

En premier lieu, la synthèse des constituants érythrocytaires pourrait être altérée au cours de l'érythropoïèse. Ainsi peut-on concevoir l'existence de perturbations de la vitesse de synthèse de certaines protéines, notamment de certaines isoenzymes, con­ duisant à des modifications de l'activité globale, des propriétés cinétiques ou de la durée de vie des enzymes intervenant dans une réaction métabolique déterminée. Il n'a jamais été démontré qu'une carence en acides aminés essentiels pourrait être suivie d'une altération de la structure d'une protéine, mais on sait qu'une disponibilité limitée de certains autres nutriments peut altérer les propriétés des enzymes érythro­ cytaires (Beutler, 1970; Boivin, 1970).

En deuxième lieu, l'environnement plasmatique anormal pourrait entraîner des altéra­ tions du métabolisme des hématies mûres. Ces lésions ne seraient pas nécessairement irréversibles : leur correction pourrait survenir avant que la population érythrocytaire ne soit renouvelée.

La revue de la littérature n'apporte que des données très fragmentaires sur le métabo­ lisme érythrocytaire dans le kwashiorkor marastique. L'interprétation en est autant plus malaisée que les carences associées à la malnutrition protéo-énergétique propre­ ment dite ne sont pas toujours définies et qu'aucune hypothèse fondée sur des argu­ ments expérimentaux précis ne permet de se représenter les variations du volume

globulaire au cours du temps ; la modification éventuelle des distributions de fréquences des âges érythrocytaires, dont dépend un grand nombre de valeurs biochimiques, reste donc totalement inconnue.

La glycolyse érythrocytaire n'a retenu l'attention d'aucun investigateur. Cette cir­ constance est surprenante, parce que la voie d'Embden-Meyerhof est la seule source d'énergie dont dispose l'hématie et que par ailleurs des anomalies glycolytiques ont été décrites dans d'autres tissus au cours de la malnutrition. Nous en résumerons birèvement certains aspects, bien que toute comparaison soit évidemment illusoire entre des tissus présentant un métabolisme complet et l'hématie, incapable de synthétiser des acides nucléiques, des protéines, des lipides ou de Thème, n'ayant ni chaîne respiratoi­ re mitochondriale ni cycle tricarboxylique actif et dont les mécanismes de régulation allostérique de la voie glycolytique sont certainement très particuliers.

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-L'activité de la LDH musculaire mesurée in vitro est normal chez l'enfant mal nourri, alors que celle de la PK est abaissée. L'étude de la cinétique de la PK musculaire montre que la diminution de concentration de K"*", ou l'élévation de celle de Na'*’, conduisent à une inhibition non compétitive chez l'enfant mal nourri, mais à une inhibition compétitive ou mixte chez l'enfant normal. Le dosage de certains inter­ médiaires glycolytiques montre que l'activité in vivo de la PK ne serait pas diminuée dans la malnutrition, en dépit de la diminution de concentration de l'enzyme et des variations des taux des cations intracellulaires qui sont des effecteurs de la PK

(Metcoff, 1975; Metcoff et coll., 1960, 1966). La signification des observations de

Metcoff demeure énigmatique, d'autant que les isoenzymes de la PK n'ont pas été étudiées par cet auteur.

Les données obtenues dans le cas des leucocytes sont moins ambiguës : elles montrent clairement l'existence d'une diminution d'activité de la PK. In vitro, cette dernière activité est abaissée, alors que l'activité de la LDH est normale. De plus, le taux de PEP est normal, alors que les taux de pyruvate et de lactate sont bas. Enfin, le taux d'ATP est inférieur aux valeurs normales pour l'âge, alors que les taux d'AMP et d'ADP sont normaux (Yoshida et coll., 1967, 1968).

Quelques auteurs font allusion à la voie des pentoses-phosphates dans les érythrocytes au cours de la malnutrition. Un abaissement du taux de GSH est décrit dans le kwashiorkor par Mody et Smith (1964) et confirmé par Verjee et Behal (1976) mais pas par Saraçlar et Ozsoylu (1966). En 1968, Batalden et coll. observent une diminution du taux de GSH chez un adulte fortement amaigri; la formation de corps de Heinz après incubation en présence d'acétyl- phénylhydrazine est accrue. Se basant sur des expérimentations animales, ces auteurs suggèrent que la synthèse du glutathion est diminuée en raison d'un apport alimentaire insuffisant de méthionine et de cystéine. Cette allégation est peu satisfaisante ; le taux de GSH pourrait être diminué pour plusieurs autres raisons. En 1975, Mikhail et coll. mettent en évidence une augmentation de la captation de glycine dans les hématies au cours du kwashiorkor. On ne peut cependant pas en déduire que la synthèse du glutathion est augmentée; en effet, on sait depuis longtemps que la mesure de la cap­ tation de glycine par les globules rouges ne permet pas d'évaluer la synthèse du gluta­ thion ^5/dr/7es/d, 1965). Des déficiences transitoires en G6PD ont été décrites par Viteri et coll. (1968), mais pas par Verjee et Behal (1976) ; ces derniers auteurs rela­ tent par contre l'existence de déficiences acquises en GSSG - réd et en GSH-Px. Les rares données publiées ne permettent donc pas de dégager de règles physiopathologiques générales relatives au fonctionnement de la voie des pentoses-phosphates et aux mécanis­ mes de réduction de l'oxygène activé.

L'existence d'une anomalie membranaire a été envisagée pour la première fois à la suite du travail de Lanzkowsky et coll. (1967), qui mentionnent un accroissement de la résis­ tance globulaire osmotique dans le kwashiorkor. Cette constatation suggère que le rap­ port surface/volume des hématies est augmenté, anomalie qui peut s'accompagner de particularités morphologiques telles que la présence de cellules-cibles ou d'une augmern tation du diamètre globulaire. Effectivement, on retrouve dans la littérature des allusions

à l'existence de cellules-cibles dans le kwashiorkor (Viteri et coH., 1968). De plus Van Oye (1953), Adams (1954) et Woodruff (1968) soulignent l'existence d'une augmentation du diamètre globulaire, mais confondent peut-être la macrocytose (augmentation du VCM) et la macroplanie (terme proposé par Werre et coll. (1970) pour désigner une augmentation du diamètre sans augmentation du VCM). Enfin Coward, en 1971, montre que le taux de PC membranaire est accru, mais ne mesure pas le taux de cholestérol membranaire et ne peut fournir aucune explication satis­ faisante du fait démontré. Cet auteur constate par ailleurs que le temps nécessaire à l'hémolyse in vitro en présence de glycérol ou de thiourée est prolongé et attribue cette anomalie à une diminution de perméabilité membranaire. Toutefois, l'on sait que les temps d'hémolyse dépendent non seulement des coefficients de perméabilité mais aussi du rapport surface/volume des hématies (Wessels et coll., 1973), si bien que l'interprétation des résultats de Coward est difficile.

Les taux érythrocytaires de Na'*' et de K'*' dépendent de la perméabilité passive de la membrane et de l'activité de la pompe à sodium et potassium. Des taux élevés de Na'*' et bas de K'*’ ont été décrits dans les érythrocytes au cours de kwashiorkor

(Khalil et coll., 1974). La "fuite" des cations et leur transport actif n'ont cependant

pas été étudiés par ces auteurs, de sorte que la signification de telles données demeure entièrement conjecturale. L'enzyme membranaire intervenant dans le transport actif, la Na'*' - K''’ - ATPase, n'a pas été étudiée jusqu'ici. La seule enzyme membranaire qui ait retenu l'attention dans la malnutrition protéo-énergétique est l'acétylcholinesté­ rase : son activité serait diminuée et ses caractéristiques cinétiques seraient modifiées

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-CHAPITRE 3

MATERIELS ET METHODES

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