Analyses topologiques de la liaison At-C

Analyse QTAIM au bcp de At-B Charges QTAIM Descripteurs ρ_b(e bohr⁻³) ∇²ρ_b(e bohr⁻⁵) (|V_b|/G_b) (|V_b|/2G_b) q(At) q(B)

2c-B3LYP 0.102 -0.115 3.04 1.52 -0.06 1.29

∆SO -0.004 -0.022 -0.20 -0.10 +0.05 -0.04

Tableau II.19 – Analyse QTAIM de la mol´ecule AtBH₂ optimis´ee au niveau 2cB3LYP/aug-cc-pVTZ.

La liaison At-B montre en effet un caract`ere covalent caract´eristique en raison de la pr´esense d’un bassin disynaptique V(At, B) dont la population est proche de 2 electrons (1.72 e<sup>−</sup>). La valeur du laplacien de la densit´e au point critique At-B est de -0.12 e bohr<sup>−5</sup>. Ce dernier r´esultat suffit pour confirmer l’existence d’une interaction avec par-tage d’´electrons entre At et B, coh´erente avec le sch´ema covalent ´etablie par la topologie ELF. De plus, au contraire des esp`eces AtOH et AtNH2, les isosurfaces du laplacien r´ev`ele clairement (voir figure II.14) un domaine s´epar´e de concentration de charges entre At et B. Le caract`ere covalent est aussi confirm´e par la grande valeur du rapport (|V_b|/G_b) de 3.04. Un point int´eressant de ces analyses est la valeur de la charge de l’astate, qui est dans ce cas l´eg`erement n´egative (-0.06 e<sup>−</sup>). Ce r´esultat est un cas unique parmi les compos´es At-X pr´esent´ees dans les sections pr´ec´edentes. Il est coh´erent avec une plus forte ´electron´egativit´e de l’astate par rapport au bore. Le fait que la charge diminue avec les effets du couplage SO confirme ce point, car g´en´eralement le couplage SO a tendance `a affaiblir la charge des ´el´ements les plus ´electron´egatifs impliqu´es dans la liai-son, comme pour les atomes d’oxyg`ene dans les esp`eces AtOH et AtO(OH) (voir tableau II.16). Cependant, les effets du couplage SO sur la liaison restent encore une fois plutˆot limit´es pour cette esp`ece (voir tableaux II.18 et II.19).

Pour conclure, cette ´etude montre que la liaison At-B poss`ede bien des caract´eristiques particuli`eres au regard des autres interactions At-X ´etudi´ees. En effet, la liaison At-B montre un caract`ere covalent marqu´e qui est coupl´e avec une faible charge atomique n´egative sur l’astate. Ceci pourrait expliquer la stabilit´e des liaisons At-B in vivo qui serait donc peu ”sensibles” aux attaques ´electrophiles.

II.7 Analyses topologiques de la liaison At-C

Cette section correspond aux r´esultats publi´es dans l’article [208].

La voie de fixation de l’astate-211 sur la biomol´ecule, la plus couramment utilis´e, se fait

97

CHAPITRE II. ANALYSE COMBIN´EE QTAIM/ELF DE QUELQUES COMPOS´ES 6P

sur un atome de carbone. Nous allons donc ici nous int´eresser `a l’´etude de la nature de la liaison impliquant l’astate et le carbone, dans diff´erents environnements chimiques (´etat d’hybridation de l’atome du carbone), pour des mol´ecules mod`eles (cf. figure II.16). Cette ´etude th´eorique de la liaison At-C1 de ceux-ci pourrait aider `a comprendre la stabilit´e in vivo de la liaison At-C impliqu´ee dans les esp`eces synth´etis´ees. La figure II.15 montre des d´eriv´es de st´ero¨ıde marqu´es avec ²¹¹At, synth´etis´es en vue d’une potentielle utilisation en tant que vecteur biologique qui sert de ciblage `a la surface des cellules tumorales [209–211].

2 M. AMAOUCH ET AL.

Figure.Structures of-astatomethyl--norcholest-()-en-β-ol (left),-astatovinyl-estra-,,()-triene-,α-diol (middle) and -astato-methoxyphenylalanine (right).

numerous articles and books [6–10]. Recently, some of us have introduced the ELF and the QTAIM analyses in thefield of two-component (2c) relativistic quantum cal-culations in order to uncover SOC effects on the bond-ing scheme of molecular systems containbond-ing heavy ele-ments [11,12]. Among these systems, some contain the astatine radioelement (At,Z = 85) which is known for displaying spectacular SOC effects [11]. At is the heavi-est naturally occurring halogen and it has focused atten-tion because one of its longest lived radioisotopes,²¹¹At, is very promising for alpha-radioimmunotherapy [13].

However, injected free At in human body may damage healthy tissues and the general approach is to use²¹¹ At-labelled biomolecules (amino acids, proteins antibodies, etc.), which have a high affinity for the targeted can-cer cells. The study of the At–C interaction is of great interest since most of the currently developed ²¹¹ At-labelling protocols involve the formation of an At–C bond. For instance,Figure 1displays labelled cholesterol and steroid derivatives that were synthesised for poten-tial use in targeted radiotherapy as they can be distributed and localised in diseased areas very rapidly [14–16]. In order to limit the deastatinationin vivoof the labelled biomolecules, which results in the release of free astatine, one argument raised in the literature for improving the stability of the At-bonds is to bind At to aromatic systems rather than to vinyl or alkyl carbons [13]. One may expect an increase of the At–C bond multiplicity.

Thus, we focused in this paper on the nature of At–C interactions in four model At-species that mimic

211At-labelled biomolecules. As shown inScheme 1, these species have been selected according to the hybridisa-tion state of the carbon atom bonded to astatine, namely At–CH(CH3)2(At-isopropyl), At–C6H5(At-phenyl), At–

CH=CH2(At-vinyl) and At–C!CH (At–ethynyl). If the covalent character of the C1–C2bond is indeed expected to increase from a single bond (At–isopropyl) to a triple bond (At–ethnyl), the properties of the At–C1 bond remain to be established, in particular if the density delocalisation varies between astatine and its substituent.

Although the selected At-species are models, some dis-closed features may remain and can help to rationalise the results of in vivo experiments with ²¹¹At-labelled biomolecules.

2. Theory

2.1. Savin’s interpretation of ELF

In 1990, Becke and Edgecombe designed the ELF func-tion in order to identify ‘localised electronic groups in atomic and molecular systems’ [17]. They have pro-posed to examine theDσ(r) quantity arising from the Taylor series expansion of the spherical average condi-tional same-spin pair density. Indeed, D^σ(r) measures the short-range behaviour of an electron with σ spin approaching the reference electron of the sameσ spin, and appears as a signature of the electron-pair distribu-tion. The authors propose to scaleD^σ(r) by the homo-geneous electron gas kinetic energy density D⁰σ(r) =

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Figure II.15 – De gauche `a droite, les structures de 6-astatom´ethyle-19-norchol´es-5(10)-en-3β-ol, 17-astatovinyl-estra-1,3,5(10)-tri`ene-3,17α-diol et 3-astato-4m´ethoxyph´enylalanine

Figure.Structures of-astatomethyl--norcholest-()-en-β-ol (left),-astatovinyl-estra-,,()-triene-,α-diol (middle) and -astato-methoxyphenylalanine (right).

numerous articles and books [6–10]. Recently, some of us have introduced the ELF and the QTAIM analyses in thefield of two-component (2c) relativistic quantum cal-culations in order to uncover SOC effects on the bond-ing scheme of molecular systems containbond-ing heavy ele-ments [11,12]. Among these systems, some contain the astatine radioelement (At,Z = 85) which is known for displaying spectacular SOC effects [11]. At is the heavi-est naturally occurring halogen and it has focused atten-tion because one of its longest lived radioisotopes,²¹¹At, is very promising for alpha-radioimmunotherapy [13].

However, injected free At in human body may damage healthy tissues and the general approach is to use²¹¹ At-labelled biomolecules (amino acids, proteins antibodies, etc.), which have a high affinity for the targeted can-cer cells. The study of the At–C interaction is of great interest since most of the currently developed ²¹¹ At-labelling protocols involve the formation of an At–C bond. For instance,Figure 1displays labelled cholesterol and steroid derivatives that were synthesised for poten-tial use in targeted radiotherapy as they can be distributed and localised in diseased areas very rapidly [14–16]. In order to limit the deastatinationin vivoof the labelled biomolecules, which results in the release of free astatine, one argument raised in the literature for improving the stability of the At-bonds is to bind At to aromatic systems rather than to vinyl or alkyl carbons [13]. One may expect an increase of the At–C bond multiplicity.

Thus, we focused in this paper on the nature of At–C interactions in four model At-species that mimic

211At-labelled biomolecules. As shown inScheme 1, these species have been selected according to the hybridisa-tion state of the carbon atom bonded to astatine, namely At–CH(CH3)2(At-isopropyl), At–C6H5(At-phenyl), At–

CH=CH2(At-vinyl) and At–C!CH (At–ethynyl). If the covalent character of the C1–C2bond is indeed expected to increase from a single bond (At–isopropyl) to a triple bond (At–ethnyl), the properties of the At–C1 bond remain to be established, in particular if the density delocalisation varies between astatine and its substituent.

Although the selected At-species are models, some dis-closed features may remain and can help to rationalise the results of in vivo experiments with ²¹¹At-labelled biomolecules.

2. Theory

2.1. Savin’s interpretation of ELF

In 1990, Becke and Edgecombe designed the ELF func-tion in order to identify ‘localised electronic groups in atomic and molecular systems’ [17]. They have pro-posed to examine theDσ(r) quantity arising from the Taylor series expansion of the spherical average condi-tional same-spin pair density. Indeed, D^σ(r) measures the short-range behaviour of an electron with σ spin approaching the reference electron of the sameσ spin, and appears as a signature of the electron-pair distribu-tion. The authors propose to scaleD^σ(r) by the homo-geneous electron gas kinetic energy density D⁰σ(r) =

Scheme.Highlighted carbon–astatine bonds in the studied species.

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At-´ethynyle At-vinyle

At-aryle At-alkyle

Figure II.16 – Les structures des syst`emes ´etudi´es

Les param`etres structuraux des compos´es de l’astate que nous avons s´electionn´es, ont

´et´e d´etermin´ees par des calculs quasirelativistes en 2c-B3LYP, utilisant le pseudopo-tentiel ECP60MDF, coupl´e `a la base dhf-TZVPD-2c [169, 170], pour l’astate et la base def2-TZVPD [170], pour le carbone et l’hydrog`ene. Le tableau II.20, regroupe les

98

II.7. ANALYSES TOPOLOGIQUES DE LA LIAISON AT-C

r´esultats obtenus. Les valeurs d’´energie de liaison dans le cas des esp`eces At-CH(CH₃)₂ et At-C₆H₅ sont en bon accord avec des r´esultats exp´erimentaux disponibles [212].

Nous constatons un renforcement de la liaison At-C₁ d’environ 10 kcal mol⁻¹, quand l’astate est li´e `a un carbone sp<sup>2</sup>, par rapport `a un carbone sp³. De plus, l’´energie de liaison calcul´ee indique un renforcement consid´erable (plus de 20 kcal mol ⁻¹) du lien At-C₁ pour un carbone ac´etyl´enique compar´e au carbone vinylique ou aromatique.

La topologie de la fonction ELF pour les syst`emes ´etudi´es (cf. figure II.17), r´ev`ele

Distance de liaison (˚A) Energie de dissociation (kcal mol ⁻¹)

Syst`emes R_At-C1 R_C1-C2 calc Expt [212]

At-CH(CH₃)₂ 2.357 1.513 31.5 36.3±2.3

At-CH=CH2 2.244 1.319 43.1

At-C₆H₅ 2.257 1.389 43.8 44.9±5.1

At-C≡CH 2.141 1.204 66.4

Tableau II.20 – Longueurs de liaisons s´electionn´ees et ´energies de diaison At-C₁ au niveau 2c-B3LYP/dhf-TZVPD-2c pour les syst`emes de la figure (II.16)

l’aspect covalent des liaison At-C₁ et C₁-C₂ qui se manifeste par la pr´esence des bassins disynaptiques V(At, C₁) et V(C₁, C₂), color´es en vert. Les doublets non liants de l’astate sont repr´esent´es en rouge.

Les analyses de populations ELF des diff´erents bassins pour ces syst`emes sont re-group´ees dans le tableau (II.21). Nous remarquons que la population des bassins V(C<sub>1</sub>, C<sub>2</sub>) suit logiquement l’ordre des liaisons C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>, elle est de 1.94 e<sup>−</sup>pour At-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>, caract´eristique d’une liaison covalente simple. Pour At-C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>, la population de liaison C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub> est de 2.78 e<sup>−</sup>, coh´erente avec un caract`ere multiple de la liaison interm´ediaire entre une simple et une double liaison. Une population de 3.32 e⁻pour At-CH=CH2

significatif d’une liaison double, et une population du bassin V(C₁, C₂) dans le cas de At-C≡CH, d’une valeur de 5.02e⁻, indique un ordre de liaison proche de trois.

99

CHAPITRE II. ANALYSE COMBIN´EE QTAIM/ELF DE QUELQUES COMPOS´ES 6P

Table.Computed At–Cbond enthalpies and selected bond dis-tances at thec-BLYP/dhf-TZVPD-c level of theory.

!H°_(kcal mol^−) Bond distances (˚A)

aExperimental dissociation energies from ref [].

usingTable 1. In the case of the At–CH(CH3)2and At–

C6H5species, the At–C1bond enthalpies are calculated in good agreement with the available experimental dis-sociation energies [41]. The corresponding values show an increase about 10 kcal mol⁻¹if At is bonded to an sp² carbon atom instead of an sp³one. Furthermore, the At–

C1bond is predicted for the At–C!CH species at least 20 kcal mol⁻¹stronger than for At–CH=CH2and At–C6H5. Figure 2displays the ELF localisation domains of all studied species. In addition to core basins, the ELF topol-ogy yields several valence basins. Among them, the V(At) basins account for At lone-pairs and the V(At, C1) ones testify to the covalent bonding between the At and C1

atoms. As expected, disynaptic V(C1, C2) basins are also found for the C–C covalent bonds.

The integrated ELF properties are presented inTable 2.

The population of the V(C1, C2) basins varies in good agreement with the formal bond order of the C1–C2

bond: 1.94 e for At–CH(CH3)2, where two electrons are

expected for purely covalent single bond; 2.78 e for At–

C6H5, where one may expect something between a sin-gle and a double bond; 3.32 e for At–CH=CH2, which approximates the four electrons of a perfect double bond;

5.02 e for At–C!CH, which supports a higher bond order close to 3. Accordingly, the C1–C2bond distances increase in the reverse order (seeTable 1). As shown in Table 3, the features of the QTAIM descriptors at the BCPs of all C1–C2 bonds strengthen the ELF results.

These descriptors are indeed associated withshared-shell interactions, ρ_b being notably large (>0.26 e bohr⁻³) and"²ρ_balways negative (<−0.66 e bohr⁻⁵). Further-more, the DI provides a clear ranking of the covalent C1–C2bonds since the calculated values agree well with the expected formal bond orders (1, 1.5, 2 and 3), and correlate closely with the increase of the ELF bonding populations.

The trend regarding the population of the V(At, C1) basins is less clear cut. Atfirst, a rather depleted popu-lation of 1.26 e is found for At–CH(CH3)2, which devi-ates from the expected value of two electrons for a purely covalent single bond. When At is bonded to a sp²carbon atom, the V(At, C1) population increases to 1.64 e and 1.68 e, in the case of At–CH=CH2and At–C6H5species, respectively. In contrast, a population of 2.25 e is found for At–C!CH. This value suggests a non-negligible mul-tiple bond character owing to a charge delocalisation with the vicinal triple C–C bond. The |M2| values and theπ contributions to V(At, C1) basins support this analysis (seeTable 2). Indeed, the |M2| value is markedly increased in At–CH=CH2and At–C6H5species (∼0.40 a.u.) with

Figure.ELF localisation domains obtained at thec-BLYP/dhf-TZVPD-c level of theory for the studied species (ELF=.). Colour code. magenta: cores C(At) and C(C), red: monosynaptic basin V(At), green: disynaptic basins V(At, C_) and V(C, C). The protonated basins, V(C, H), have been omitted for clarity.

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Figure II.17 – Domaines de localisation ELF des syst`emes ´etudi´e. Code couleur. Vert : liaisons C-C, At-C₁, rouge : paires libres At, magenta : cœur At et C. Les bassins proton´es V(C,H) ont ´et´e omis pour la clart´e de la repr´esentation.

Tableau II.21 –Analyse des populations ELF pour l’ensemble des syst`emes ´etudi´es en 2c-B3LYP/dhf-TZVPD-2c

C(At)+V(At) V(At,C1) V(C1,C2)

Syst`emes N(e¯ ⁻) N(e¯ ⁻) PAtC1d |M2|(ua) π^c N(e¯ ⁻) |M2|(ua)

At-CH(CH₃)₂ 24.52 1.26 0.20 0.04 0.22 1.94 0.39

At-CH=CH2 24.38 1.64 0.38 0.40 0.36 3.32 3.37^a

At-C₆H₅ 24.36 1.68 0.39 0.41 0.36 2.78 2.53

At-C≡CH 24.14 2.25 0.59 0.66 0.70 5.02 ^b

aLes deux bassins V(C1,C2) sont englob´e dans un seul super bassin (voir figure II.17)

battracteurs circulaures d´eg´en´er´es

cPopulation π du bassin V(At,C1) ´evalu´ee en consid´erant uniquement les coefficients px et py des fonctions de base durant l’integration de la densit´e ´electronique au sein du bassin

dIndice de polarit´e de la liaison At-C1

Les analyses de la densit´e ´electronique et de son laplacien au point critique de liaison (cf.

tableau II.22), valident les r´esultats ELF quant `a la nature de liaison C₁-C₂. En effet, une

100

II.7. ANALYSES TOPOLOGIQUES DE LA LIAISON AT-C

valeur du laplacien∇²ρ_b au point critique C₁-C₂, largement n´egative (<-0.66 e bohr^-5) associ´ee `a une valeur ´elev´ee de la densit´e ´electronique (>0.26 (e bohr<sup>-3</sup>), est significatif d’une interaction `a ´el´ectrons partag´es. De plus, les valeurs de l’indice de d´elocalisation δ(C1, C2) (cf.tableau II.22), fournissent un classement des liaisons covalentes C1-C2, en fonction de leurs multiplicit´es, ces valeurs sont en bon accord avec les ordres de liaison formels (1, 2, 1.5 et 3).

Les populations des bassins V(At,C₁), pour les quatre syst`emes ´etudi´es suivent une ten-dance moins claire. Nous constatons une population plutˆot faible (1.26 e<sup>−</sup>), dans le cas de l’astate alkyl´e compar´ee `a la valeure attendue pour une liaison simple purement cova-lente. En revanche, lorsque l’astate est li´e `a un carbone sp<sup>2</sup>, la population du bassin aug-mente d’environ 0.40e<sup>−</sup>, c’est le cas des esp`eces vinyl´ee et aromatique. Par ailleurs, une population de 2.25e⁻, du bassin de liaison V(At,C1), dans la mol´ecule At-C≡CH semble indiquer un caract`ere multiple de la liaison, pouvant ˆetre expliqu´e par une d´elocalisation de charge avec la triple liaison C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub> en position vicinale, en coh´erence avec une contri-bution importante des orbitalesπ (perpendiculaires `a la liaison At-C₁) `a la population du bassin de liaison V(At,C<sub>1</sub>) d’une valeur de 0.70 e<sup>−</sup>(cf.tableau II.21), contre seulement 0.36 e<sup>−</sup>dans le cas des mol´ecules At-CH=CH2 et At-C6H5. Un autre aspect important `a consid´erer, afin d’expliquer cette tendance, est la polarisation quadrupolaire du bassin de liaison V(At,C₁). En effet, sa norme |M₂|, d’une valeur assez ´elev´ee (0.66 ua) pour la mol´ecule At-C≡CH (cf. tableau II.21), r´ev`ele l’important caract`ere π de la liaison At-C₁, et permet notamment de mieux comprendre l’origine du caract`ere multiple plus marqu´e dans la liaison At-ac´etyl´enique que les liaison At-vinylique et At-aromatiques, pour lesquelles, la valeur de |M₂| est 40% plus faible. Ce r´esultat est en bon accord avec les valeurs de l’indice de d´elocalisation, qui est proche de 1.13 pour At-CH=CH₂ et At-C₆H₅ et de 1.26 pour At-C≡CH (cf.tableau II.22).

Tableau II.22 –Analyse QTAIM pour l’ensemble des syst`emes ´etudi´es en 2c-B3LYP/dhf-TZVPD-2c

At-C₁ C₁-C₂

Syst`emes q(At) ρ_b(e bohr^-3) ∇²ρ_b(e bohr^-5) |V_b|/G_b δ(At, C1)^a ρ_b(e bohr^-3) ∇²ρ_b(e bohr^-5) δ(C1, C2)^a

At-CH(CH3)2 0.01 0.087 0.013 1.90 1.02 0.255 -0.659 1.03

At-CH=CH2 0.13 0.105 0.026 1.87 1.14 0.361 -1.139 1.90

At-C6H5 0.15 0.104 0.022 1.88 1.13 0.321 -0.954 1.38

At-C≡CH 0.40 0.120 0.094 1.70 1.26 0.419 -1.234 2.74

aIndice de d´elocalisation calcul´e au niveau relativiste scalaire 1c-B3LYP

On peut ´egalement constater que la valeur de|M₂|, pour la mol´ecule At-CH(CH₃)₂, est dix fois plus faible (0.04 au) en comparaison de la valeur trouv´ee dans le cas des esp`eces

101

At-CH=CH₂ et At-C₆H₅ (0.4 ua).

Les propri´et´e QTAIM au point critique de liaison r´ev`elent un certain caract`ere polaire de la liaison At-C₁. En effet, le laplacien de la densit´e est positif, la densit´e est d’environ 0.1 e bohr^-3, avec un rapport 1 < |V_b|/G_b < 2. D’un point de vue QTAIM, la liaison At-C₁, fait partie de la cat´egorie ”regular closed-shell” comme la liaison At-O, bien qu’un bassin de liaison V(At, C₁) soit observ´e. Ce r´esultat est confirm´e par les valeurs de l’indice de polarit´e P_AtC1 (tableau II.21). En effet, celui-ci indique une polarit´e assez faible de la liaison At-C₁. Ce constat est en accord avec les valeurs relativement basses des charges atomiques de l’astate (tableau II.22), pour les quatre syst`emes.

Le tableau II.23 pr´esente les contributions SO aux populations ELF et aux descripteurs QTAIM. Ces r´esultats montrent que l’effet du couplage SO sur la structure ´electronique est n´egligeable pour l’ensemble des syst`emes ´etudi´es, les populations des bassins V(At,C<sub>1</sub>) ´etant tr`es peu sensibles `a l’effet du couplage SO.

Tableau II.23 –L’effet du couplage spin-orbite exprim´e enterme de ∆SO, sur les populations ELF et les descrip-teurs QTAIM

∆SO^a C(At)+V(At) V(At,C1) At-C1

Syst`emes N¯ N¯ P_AtC1 |M₂| π^b q(At) ρ_b ∇²ρ_b

At-CH(CH3)2 0.00 -0.01 +0.03 -0.09 0.00 0.00 -0.007 +0.015

At-CH=CH2 -0.01 +0.04 +0.02 -0.01 +0.05 0.00 -0.007 +0.015

At-C6H5 -0.01 +0.01 +0.02 -0.01 +0.03 0.00 -0.007 +0.015

At-C≡CH +0.03 +0.02 +0.04 -0.10 +0.04 +0.01 -0.011 +0.005

aL’effet du couplage spin-orbite est d´efini comme la diff´erence entre les valeurs calcul´ees en 1c-B3LYP et 2c-B3LYP

bPopulationπdu bassin V(At,C1) ´evalu´ee en consid´erant uniquement les coefficients pxet pydes fonctions de base durant l’integration de la densit´e ´electronique au sein du bassin

En conclusion, cette analyse d´etaill´ee de l’interaction At-C, nous a permis de mettre en

En conclusion, cette analyse d´etaill´ee de l’interaction At-C, nous a permis de mettre en

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