postérieure0
1.1 Introduction0à0l’article0de0de0Souza,0Corlier0et,al.,,20110
L’atrophie corticale postérieure (ACP) se caractérise par une présentation clinique dominée par des troubles visuo-spatiaux constituant un syndrome de Bàlint (déficit neuro-visuel) souvent associé à un syndrôme de Gerstmann (indistinction droite/gauche, agraphie, acalculie, alexie), une apraxie contructive, une apraxie gestuelle reflexive et un déficit de la mémoire de travail (Mendez, Ghajarania, and Perryman 2002; McMonagle et al., 2006). Les patients sont pas ou peu anosognosiques, et ont une mémoire épisodique et une capacité de jugement longtemps préservées. Lors de l’évolution de la maladie, les symptômes peuvent aussi s’accompagner d’un syndrome dysexecutif (Crutch et al., 2012;
McMonagle et al., 2006).
Dans la MA classique, les études anatomopathologiques montrent que les DNF, la perte synaptique et la mort neuronale sont fortement corrélées à la nature et à la progression des signes cliniques (Braak et al, 1991; Delacourte et al, 2002; Jack and Holtzman 2013; Jack et al., 2010; Hyman et al., 2012; Querfurth and LaFerla 2010).
Dans les patients ACP, les études de corrélation clinicopathologique montrent une concentration en DNF plus importante dans les aires visuelles, et un respect relatif des aires limbiques (Alladi et al., 2007;
Galton et al., 2000; Tang-Wai et al., 2004, Murray et al., 2011). Ces données suggérant que dans l’ACP aussi, la présentation phénotypique est bien corrélée avec la distribution des DNF mais qu’en revanche les dépôts amyloides [11C]PIB positifs devraient révéler un profil de distribution spatiale similaire à celui rencontré dans la MA typique.
L’ objectif de notre travail était d’identifier le profil physiopathologique des patients ACP, en nous basant sur l’étude des marqueurs physiopathologiuqes : dosages des biomarqueurs du LCR (A-beta, tau, et tau
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phosphorylée) et étude de la fixation du [11C]PIB cérébral, pour déterminer, si ces biomarqueurs permettent d’objectiver l’existence d’une physiopathologie compatible avec une maladie d’Alzheimer chez les individus avec un tableau clinique d’entrée dominé par une atteinte des fonctions visuo-spatiales.
Ce travail exploite les données collectées dans le cadre de l’étude clinique BIOMAGE.
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1.2 Population00
Neuf patients avec une Atrophie corticale postérieure (ACP), neuf patients avec une maladie d’Alzheimer appariés à l’âge et sévérité et dix témoins ont été inclus.
Les patients du groupe ACP (n = 9) répondaient aux critères d’inclusion suivants (Alladi et al., , 2007;
McMonagle et al., , 2006) : Tous les malades avaient un tableau clinique dominé par la présence de troubles visuo-spatiaux pouvant constituer un syndrome de Bálint, et/ou de Gerstmann, avec une relative préservation de la mémoire épisodique. Tous les patients du groupe ACP avaient également une atrophie corticale mise en évidence par l’IRM et un hypométabolisme glucidique mis en évidence par la TEP au [18F]FDG, dans les deux cas prédominants dans les régions postérieures du cerveau.
Les patients du groupe MA ont été appariées au groupe ACP en fonction de l’âge, du niveau d’éducation, et de la durée de la maladie. Le diagnostic de MA a été établi selon les critères clinico-biologiques de diagnostic associant (a) un déficit mnésique défini au test de mémoire verbale, RL-RI 16 items, par un rappel libre ≤ 17/48 et un rappel total ≤ 40/48 , et (b) un profil MA des biomarqueurs du LCR défini par le ratio IATI (=Aß42/240 + 1.18 x tau) < 1 (Visser et collaborateurs 2009).
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1.3 Méthodes00
Les données de neuroimagerie des trois groupes de sujets ont été analysées par deux méthodes complémentaires en neuroimagerie pour la comparaison des examens TEP-PIB:
1. une analyse de groupe en utlisant le logiciel SPM5 permettant une comparaison voxel par voxel entre les groupes de sujets;
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2. une analyse par volume d’intérêt (VOI) ajustée individuellement à l’atrophie corticale régionale.
Cette analyse a été faite avec le logiciel Brainvisa (http://brainvisa.info) en appliquant l’atlas anatomique AAL (Automated Anatomic Labeling). La rétention du ligand est quantifiée par le potentiel de fixation du PIB (standardized uptake value ratio, SUVR) cortical global et régional.
Les analyses en neuroimagerie ont été faites en collaboration avec le Service de Médecine Nucléaire de la Salpêtrière (Dr. Marie-Odile Habert, pour l’analyse par SPM) et avec le SHFJ-CEA (Dr. Michel Bottlaender et Dr. Renaud Maroy, pour l’analyse par VOI).
Dans le cadre de ma thèse, j’ai participé aux recrutements et à l’inclusion des sujets, à l’organisation logistique de l’étude, et à la constitution de la base de données transversales. Plus spécifiquement, j’ai analysé, sous la direction du Dr Michel Bottlaender au SHFJ, l’ensemble des données en TEP-PIB par la méthode des VOIs. Cette analyse a été réalisée comme décrit ci-dessous :
Les données du TEP au [11C ]-PIB sont quantifiées en utilisant le cervelet comme structure cérébrale de référence. Cette methode, robuste permet de quantifier le potentiel de fixation du PIB (Standardised uptake value ratio, SUVR) du PIB (Lopresi 2005).
1.3.1 Génération0des0images0paramétriques00
Pour chaque examen une image de 20 minutes (obtenue entre 50 et 70 minutes après administration du [11C]PIB) a été générée. Cette image a été normalisée, au niveau de chaque voxel, par la dose de radioactivité injectée, le poids du sujet ainsi que par la valeur moyenne de l'activité mesurée dans le cervelet. Ainsi, chaque voxel de l'image représente le SUVR du PIB.
1.3.2 Segmentation0des0VOIs00
Les VOIs ont été délimité de manière semi-automatique sur l’image anatomique 3D de l’IRM T1 de chaque sujet, en utilisant le logiciel Brainvisa Les noyaux gris centraux ainsi que le cortex cérébral ont été segmentés. Puis les régions d'intérêts de l'atlas AAL ont été normalisées sur chaque IRM (par une transformation inverse). Pour augmenter la spécificité du signal obtenu, seule l’intersection entre la substance grise et l’atlas a été conservée. Cette méthode permet de tenir compte de l’atrophie corticale dans la création d’un masque de régions corticales indexées individuellement. Ces régions sont ensuite
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rassemblées par volumes d’intérêt réunissant des grands ensembles topographiques ou fonctionnels (Figure 3.1).Les VOIs incluaient en particulier le cortex frontal, le gyrus cingulaire antérieur, moyen et postérieur, le précunéus, le cortex temporal, le cortex pariétal, le cortex occipital, le tronc cérébral et le cervelet. La région temporale inclut l’amygdale, l’hippocampe, le cortex entorhinal et les autres parties du gyrus parahippocampique.
Les images paramétriques TEP sont recalées sur les images anatomiques 3D IRM et la valeur moyenne du SUVR est déterminée pour chaque VOI.
Figure 3. 1 : Calcul de l’index de fixation du PIB par volume d’intérêt (VOI). L’atlas anatomique AAL est co-régistré sur le masque de la substance grise obtenu de l’IRM. L’image paramétrique TEP est ensuite appliquée sur l’IRM et l’index du marquage PIB est déterminé par volume d’intérêt.
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BRAIN
A JOURNAL OF NEUROLOGY